癌癥常被稱為人類疾病的頭號(hào)殺手，它導(dǎo)演的悲歡離合賺足了我們無助的淚眼。戰(zhàn)勝癌癥一直是全人類的執(zhí)念。

從前癌癥被認(rèn)為是不治之癥，但醫(yī)療技術(shù)日益精進(jìn)的今天，我們發(fā)現(xiàn)有三分之一的癌癥是可以預(yù)防的，還有三分之一的癌癥經(jīng)過治療可以延長(zhǎng)患者壽命甚至治愈，剩下三分之一的癌癥通過治療可緩解癥狀。（簡(jiǎn)直福音吶）

癌癥不是一群基因突變細(xì)胞的簡(jiǎn)單堆疊，而是由許多不同類型的細(xì)胞和非細(xì)胞因子組成的復(fù)雜的綜合系統(tǒng)。除了癌細(xì)胞外，還有成纖維細(xì)胞、免疫和炎性細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、以及一些血管細(xì)胞等，共同構(gòu)成了腫瘤微環(huán)境（TME）。腫瘤基質(zhì)是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，其特有的生物學(xué)特征（如組織缺氧和酸中毒、間質(zhì)高壓形成，大量生長(zhǎng)因子和蛋白水解酶的產(chǎn)生及免疫炎性反應(yīng)等）在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和治療耐藥中具有重要影響。

癌癥的常規(guī)治療手段包括外科手術(shù)、化學(xué)治療和放射治療，而分子靶向治療因其具有定向、定位的優(yōu)勢(shì), 可以減少用藥劑量, 提高治療效果, 減少毒副反應(yīng)，正成為全世界癌癥治療的研究熱點(diǎn)。目前，大多數(shù)抗癌療法都是特異性地針對(duì)癌細(xì)胞，在很大程度上忽略了腫瘤微環(huán)境的影響，然而進(jìn)行靶向癌細(xì)胞治療時(shí)，腫瘤基質(zhì)促進(jìn)癌細(xì)胞存活和復(fù)發(fā)，從而導(dǎo)致致命性疾病。因此，新的治療策略應(yīng)該結(jié)合抗癌細(xì)胞藥物和抗基質(zhì)藥物。

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非惡性上皮組織由細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、成纖維細(xì)胞（fibroblast）、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）、成骨細(xì)胞和/或軟骨細(xì)胞組成。當(dāng)癌癥發(fā)生時(shí)，基質(zhì)會(huì)變得更纖維化被激活。ECM變得更加致密和剛性，腫瘤基質(zhì)間的成纖維細(xì)胞（CAFs）和MSCs細(xì)胞會(huì)改變形狀和表達(dá)水平，分泌更多的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子（圖1）。

腫瘤基質(zhì)對(duì)治療的影響

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限制藥物通過

腫瘤基質(zhì)可通過三種途徑限制治療藥物進(jìn)入靶組織：纖維化、高間質(zhì)壓力和基質(zhì)酶降解藥物。

在腫瘤周圍和整個(gè)腫瘤中形成一個(gè)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）屏障，使這些藥物無法擴(kuò)散到癌細(xì)胞；促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞色素P450（CYP）生產(chǎn)，誘導(dǎo)治療藥物降解；并增加組織間的壓力，使其壓力高于非惡性細(xì)胞組織，阻止治療藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。（圖2 a）

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化療/放療的耐藥性

TME中化療/放療引起的DNA損傷，會(huì)導(dǎo)致與癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞（CAFs）和間充質(zhì)細(xì)胞（MSCs）的應(yīng)激反應(yīng)，分泌多種促癌細(xì)胞存活、增殖、入侵和轉(zhuǎn)移的細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致耐藥性。（圖2 b）

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靶向治療的耐藥性

基于抑制特異性分子或信號(hào)通路的藥物治療主要存在兩個(gè)問題：癌癥是異質(zhì)的，因此只有某些癌細(xì)胞可能被特異致癌基因誘導(dǎo)；靶向一種蛋白質(zhì)或信號(hào)通路通常會(huì)導(dǎo)致另一種信號(hào)通路的上調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞適應(yīng)、耐藥和疾病復(fù)發(fā)。而適應(yīng)過程中腫瘤基質(zhì)會(huì)助力癌細(xì)胞，產(chǎn)生耐藥性。

藥物特異抑制特定的途徑（配體X/受體X）導(dǎo)致新的配體（配體Y/受體Y）的基質(zhì)分泌，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性（圖2 c）。

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激素拮抗劑的耐藥性

靶向激素信號(hào)的治療手段常用于治療前列腺癌或乳腺癌，患者通常依賴雄激素或雌激素。在前列腺上皮中，雄激素受體（AR）常促進(jìn)細(xì)胞增殖，降低基質(zhì)細(xì)胞AR的表達(dá)可抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移能力。在乳腺癌中，降低基質(zhì)中雌激素受體（ER）的表達(dá)，可抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，因此使用激素拮抗劑治療癌癥也是一種有效的治療策略（圖2 d）。

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免疫治療的耐藥性

免疫系統(tǒng)特有的兩面性及其免疫系統(tǒng)平衡狀態(tài)，使其極易影響藥物的療效。腫瘤免疫治療有效依賴于效應(yīng)免疫細(xì)胞，而腫瘤基質(zhì)中ECM和成纖維細(xì)胞等具有免疫調(diào)節(jié)能力，在調(diào)控免疫細(xì)胞的定位與遷移方面也發(fā)揮重要作用。（圖2 e）

靶向腫瘤基質(zhì)的治療策略

       腫瘤基質(zhì)對(duì)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要，了解腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性的起源與發(fā)展，區(qū)別其獨(dú)有的特征，可開發(fā)更多靶向腫瘤基質(zhì)的腫瘤治療方案。深入理解腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞及間質(zhì)間的相互作用，將有助于設(shè)計(jì)出包括靶向ECM、靶向基質(zhì)蛋白、基于細(xì)胞外基質(zhì)、靶向腫瘤微環(huán)境、靶向癌細(xì)胞-基質(zhì)相互協(xié)同互補(bǔ)的聯(lián)合療法，為腫瘤的診斷和治療提供新途徑。目前，靶向基質(zhì)成分的藥物正處于臨床前和臨床研究階段。

參考文獻(xiàn)：

Valkenburg K C, Groot A E D, Pienta K J.Targeting the tumour stroma to improve cancer therapy. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018(Suppl. 2).